Превращение чужеродных веществ

Как известно почти все попадающие в организм чужеродные вещества, в том числе лекарства, метаболизируются в нем и затем выводятся. Известно, что отдельные индивиды отличаются друг от друга скоростью метаболизации лекарств и вывода их из организма: в зависимости от природы химического вещества эта разница может быть от 4- до 40-кратной. При медленной метаболизации и выводе определенное лекарство может накапливаться в организме и, наоборот, некоторые индивиды могут быстро выводить чужеродное вещество из организма.

Выводу чужеродных веществ способствуют меболизирующие их ферменты. Однако наличие последних в организме зависит прежде всего от наследственных факторов, хотя на их активность могут повлиять возраст, пол, пища, болезни и т. п.

Согласно обоснованному предположению, человек, ферментная система которого быстрее и в большей мере превращает канцерогены в их ультимативные формы, более склонен к заболеванию раком, чем человек, медленнее метаболизирующий канцерогены. И в этом случае были обнаружены очень большие различия между отдельными индивидами. Например, активность фермента эпоксидгидратазы, метаболизирующей канцерогенные ПАУ, который обнаружен в микросомах печени более семидесяти индивидов, у человека с наиболее высокой степенью метаболизма может в 17 раз превышать его активность у человека с наиболее низкой степенью обмена веществ. Другие, связанные с метаболизмом канцерогенов ферменты также обнаруживают большую межиндивидную разницу.

При этом следует помнить, что по своему действию эти ферменты очень различаются друг от друга в разных тканях одного и того же индивида (легких, печени или клетках крови). Но их активность может меняться также в одной и той же ткани одного индивида (вследствие старения, под влиянием болезни, в результате действия лекарств, под влиянием пищи или индукции ферментов). Не стоит особо подчеркивать также, что активность связанных с метаболизмом канцерогенов ферментов в тканях различных животных различна; еще больше различие между тканями животных и человека.

Однако исследователи все же попытались приблизительно определить канцерогенную опасность для отдельных индивидов на основе действия ферментов, превращающих вредные вещества в организме в их ультимативные формы (так называемая метаболическая активация). Предполагают, хотя это предположение и не совсем обоснованно, что активность токсических и обезвреживающих канцерогены ферментов в лимфоцитах крови отражает состояние ферментов также в других тканях.

При определении действия бензо[a]пиренгидроксилазы установлено, что в гомогенатах лимфоцитов курильщиков его содержится на 52 % больше, чем в аналогичных гомогенатах некурящих. Обнаружена также более высокая активность этого фермента, вызывающая метаболическую активацию ПАУ, в микросомах лимфоцитов курящих и индивидов, принимавших лекарство (до 93 %). Но одновременно выяснено, что активность фермента глутатион-S-трансферазы, обезвреживающего ПАУ в организме, в гомогенате лимфоцитов всех групп (курящих, некурящих и индивидов, принимавших лекарства) оставалась примерно одинаковой. Из этого можно сделать два вывода:

  1. Курение влияет не только на легкие. Оно может также вызвать изменение в других тканях, например лимфоцитах крови. Это значит, что о готовности одной ткани метаболизировать канцерогены можно было бы судить лишь на основе определения активности соответствующих ферментов в других тканях, например лимфоцитах.
  2. В то время как курение повышает активность «токсического» фермента АГГ, активность «обезвреживающего» фермента глутатион-?-трансферазы остается неизменной. Это могло бы означать, что у курящих метаболической активации подвергается большая часть присутствующих канцерогенов, между тем как обезвреживающая активность не изменяется. Этим можно было бы, в самых общих чертах, объяснить тот факт, что у курильщиков частота заболевания раком выше, чем у некурящих, причем не только в результате повышенного поступления канцерогенов, но и благодаря повышенной активности ферментов, превращающих канцерогены в их ультимативные формы.

Ферменты и их индукция

Таким образом, можно вполне обоснованно предположить, что индивиды, у которых наблюдается высокая активность ферментов, превращающих химические канцерогены в их ультимативные производные, обнаруживают более высокую восприимчивость к раку, чем другие. Следовательно, выявление лиц с повышенной активностью таких токсических ферментов позволило бы отобрать тех, у кого высока опасность возникновения рака. Проведение соответствующих профилактических мер для таких индивидов – исключение их контакта с химическими канцерогенами, прием предохраняющих от рака лекарств – позволило бы добиться снижения заболеваемости.

Активизация этих ферментов (например, АГГ, бензо[а]пиренгндроксилаза) могла бы быть следствием наследственных свойств определенного индивида, либо обусловлена индукцией, т. е. повышением активности этих ферментов некоторыми химическими веществами. Д. В. Небарт предполагает наличие у мыши генного локуса Аг, который отвечает за обеспечение такой системой ферментов. Организм животных, обладающих этим генетическим признаком (локусом Аг), реагирует на канцерогенные ПАУ их ускоренной метаболизацией и, следовательно, повышенной заболеваемостью раком. И наоборот, у животных, не обладающих этим наследственным признаком, метаболизм очень замедлен и заболеваемость низка. Можно предположить, что подобные генетические признаки существуют и у других видов животных или человека.

Другим фактором, который мог бы повысить риск возникновения этой болезни путем повышения-активности токсических ферментов, являются индуцирующие химические вещества. К ним относятся, например, полихлорированные бмферменты, которые сами не канцерогенны, но, усиливая активность токсических ферментов, индуцируя их, могут способствовать усилению опасности канцерогенеза v индивидов, подверженных их действию.

Таким образом, выявление тех индивидов, которые характеризуются предположительно более высокой подверженностью заболеванию раком в результате контакта с химическими канцерогенами, можно было бы проводить путем установления активности какого-либо токсического фермента (например, бензо[а]-пиренгидроксилазы) в лимфоцитах их кропи. Такая проверка технически очень трудно осуществима, она, к тому же, согласно данным многих исследователей, весьма ненадежна. Как уже говорилось, очень трудно на основе активности одного фермента в лимфоцитах судить об активности нескольких ферментов в других тканях, особенно если она легко изменяется пол действием других химических веществ, возраста, пищи, болезней и других факторов. Следовательно, осторожность в определении опасности возникновения рака у отдельных людей на основе активности ферментов в их клетках вполне оправданна.