Канцерогены

Химическая природа канцерогенов

По химической природе различают природные канцерогенные вещества (например, афлатокснны) и возникшие в результате человеческой деятельности. Ко второй группе относятся вещества, производимые человеком (винилхлорид для выпуска поливинилхлорида (ПВХ) и вещества, возникающие как нежелательный побочный продукт (например, ПЛУ при неполном сгорании). Поскольку мы затрагиваем вопросы химической природы рака, то не будем придерживаться такого разделения, а рассмотрим химические канцерогены в целом и особенно их действие на организм. И если мы акцентируем внимание на ПАУ, то нельзя забывать, что они служат нам лишь примером, с помощью которого можно найти общие черты химической канцерогенности. Есть много групп канцерогенных химических веществ, которыми мы заниматься не будем. Однако их метаболизм и действие до определенной степени аналогичны действию ПАУ. К ним, например, относятся ароматические амины (бензидин и другие красители), алифатические канцерогены (иперит-дихлордиэтилсульфид, уретан, винилхлорид и др.), ннтрозамины (предполагают, что около 90 % всех теоретически возможных нитрозаминов – канцерогены; димитилнитрозамин может быть компонентом сыров, пива, копченого окорока; при определенных условиях он может даже образоваться из вторичного амина и нитрата натрия в желудке подопытных животных), деэтилстилбестрол (синтетический гормональный препарат) и многие другие вещества.

Прямые и косвенные канцерогены

Одну из важнейших идей химической природы рака выдвинули в конце 60-х гг. Джеймс и Элизабет Миллер. Речь идет о том, что большинство канцерогенных веществ действуют на клетку не прямо после поступления в организм. Скорее всего, их молекула претерпевает метаболическое превращение, трансформируясь в другое химическое вещество, а оно, присоединяясь к ДНК в ядре клетки, может вызвать превращение нормальной клетки в раковую. Это сложный процесс, который зависит от присутствия и действия различных ферментов в организме. В его основе лежит, в сущности, превращение нерастворимого в воде канцерогенного вещества, например БаП, в растворимое производное, которое может проникнуть в клетку. Канцерогенные вещества, нуждающиеся в такой «метаболической активности», называют непрямыми канцерогенами.

Установлено, что многие вещества могут вызвать трансформацию клетки в раковую без такой предшествующей метаболической активизации. К ним относятся нитропроизводные ПАУ, возникающие при сгорании органических веществ в присутствии воздуха. При высоких температурах азот воздуха образует различные оксиды, которые затем вступают в реакцию с ПАУ. Аналогично могут возникнуть галогенпроизводные полициклические ароматические углеводороды, например воздействием элементарного хлора при хлорировании воды. Обе группы веществ – нитро- и галогенпроизводные ПАУ – значительно более растворимы в воде, чем исходные соединения. Поэтому они легче проникают в клетки, и, по нашему мнению, могут присоединяться к материалу ядра без какого-либо предварительного превращения. Такие вещества называют прямыми канцерогенами.

Превращение косвенных канцерогенов, попадающих в организм из окружающей среды, происходит в несколько этапов. На первых стадиях метаболизма образуются производные, которые назвали проксимативными канцерогенами (от латинского ргоximus – ближайший). В дальнейшем они становятся ультимативными канцерогенами (от латинского ultimus – последний, окончательный), которые способны уже непосредственно присоединяться к ДНК ядра клетки.

Канцерогенность и мутагенность

Как уже отмечалось, еще в начале нашего столетия было высказано предположение, что канцерогенные вещества в принципе мутагенны, т. е. они способны вызвать мутацию соматических клеток и тем самым – их превращение в злокачественные. Предполагают, что канцерогенные и мутагенные свойства химических веществ каким-то образом взаимосвязаны и «перекрываются» примерно на 85%. Однако если какому-либо веществу с мутагенными свойствами обоснованно приписывают одновременную канцерогенность, это необязательно должно быть всегда так. При проверках на канцерогенность выявлены вещества с мутагенной способностью, не оказавшиеся канцерогенными (ложно положительные результаты); однако обнаружены канцерогенные вещества и без мутагенной способности (ложно отрицательные результаты).

В настоящее время каждое мутагенное вещество всегда рассматривают как канцерогенное, если не будет доказано обратное. Но вещества с доказанными раковыми свойствами можно также обоснованно подозревать в мутагенности. Поскольку последнюю установить легче, чем канцерогенность, то тесты, базирующиеся на определении мутагенности, составляют важный компонент определения раковой способности неизвестных веществ.

В дальнейшем основное внимание будет уделено группе ПАУ как образцовым канцерогенам. Ученые изучают ее уже длительное время, поэтому будет полезно рассмотреть механизм химической канцерогенности именно на их примере. Можно сказать, что большинство общих закономерностей, свойственных ароматическим углеводородам, действительны (mutatis mutandis) и для остальных химических веществ, вызывающих раковое заболевание.